Мутации гена EGFR
Роль рецептора EGFR и мутаций гена EGFR в патогенезе немелкоклеточного рака легкого
Многочисленные биологические исследования выявили повышенную активность рецептора EGFR и каскада, запускающегося при активации этого рецептора, у больных немелкоклеточным раком легкого.
Что такое EGFR?
В ряде опухолей обнаруживаются аномальные рецепторы эпидермального фактора роста, что обусловлено наличием мутации в соответствующем гене. В клетках с мутацией происходит активация сигнального пути EGFR, что, в свою очередь, инициирует процессы злокачественной трансформации в большинстве опухолей. Сигнальные пути контролируют процессы пролиферации, апоптоза – одного из механизмов клеточной гибели, утраты способности клеток к дифференцировке, процессы ангиогенеза и метастазирования.
Зачем определять статус мутации гена EGFR?
Тест на мутацию гена EGFR предназначен для отбора больных местно-распространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого на терапию низкомолекулярными ингибиторами EGFR (ингибиторами тирозинкиназы).
Наличие мутаций гена EGFR позволяет выделить группу пациентов с наибольшей вероятностью выраженного ответа на терапию ингибиторами тирозинкиназы (гефитиниб).
Известны активирующие мутации гена EGFR, связанные с чувствительностью либо устойчивостью к ингибиторам тирозинкиназы. Подавляющее большинство мутаций, связанных с чувствительностью (
90%), – это делеции в 19 экзоне (Del19) или замена L858R в 21 экзоне. Опухоли с мутациями Del19 или L858R наиболее чувствительны к терапии ингибиторами тирозинкиназы EGFR. Прочие мутации, связанные с чувствительностью (G719X, L861Q, S768I и некоторые другие), составляют в сумме
5% мутантных случаев.
Инсерции 20 экзона связаны с устойчивостью к ингибиторам тирозинкиназы и составляют
3% опухолей с мутациями. Еще одна мутация, связанная с устойчивостью, – T790M. Частота выявления этой мутации после проведения химиотерапии ингибиторами тирозинкиназы составляет примерно 50%, однако в 1-3% случаев мутация может возникать de novo. Мутация T790M в гене EGFR является наиболее частой причиной возникновения резистентности к проводимой таргетной терапии. Своевременное выявление этой мутации позволяет выяснить причину резистентности и принять решение о смене терапии у пациента. Поэтому для назначения эффективной таргетной терапии всем больным немелкоклеточным раком легкого необходим анализ как на наличие мутаций чувствительности, так и на наличие/отсутствие мутаций устойчивости к ингибиторам тирозинкиназы.
Определение статуса мутации гена EGFR и персонализированный подход к выбору терапии, основанный на результатах молекулярно-генетического тестирования, позволят сделать лечение немелкоклеточного рака легкого более эффективным и приблизиться к международным тенденциям клинической практики.
Какие биоматериалы могут быть отправлены на EGFR-тестирование?
Анализ можно выполнить с использованием гистологического материала, цитологического материала или образца плазмы крови. Предпочтительна отправка гистологического материала, так как именно в этом случае достигается максимальная чувствительность анализа. Результативность тестирования по цитологическому материалу сопоставима с результатами, полученными для гистологических блоков. Если у пациента есть цитологический материал, то (в отсутствие гистологического) он представляет собой приемлемую альтернативу для EGFR-тестирования. В случаях, когда у пациента с аденокарциномой легкого отсутствует материал опухоли, следует рассмотреть возможность отправки плазмы крови на EGFR-тест. Несмотря на относительно низкую чувствительность и высокую трудоемкость анализа по плазме крови, он может быть единственной опцией для пациентов, чей опухолевый материал (гистологический или цитологический) утрачен или полностью израсходован на другие исследования.
Алгоритм выбора биоматериала для выполнения EGFR-тестирования приведен на схеме ниже:
Видеоинструкция по получению плазмы крови для EGFR-тестирования:
О Программе тестирования мутаций гена EGFR у пациентов с немелкоклеточным раком легкого
Каким пациентам необходимо молекулярно-генетическое тестирование на наличие мутации гена EGFR?
Пациентам с распространенным (местно-распространенным или метастатическим) немелкоклеточным раком лёгкого (в частности: аденокарцинома легкого, крупноклеточный рак, плоскоклеточный и аденоплоскоклеточный рак и др.).
Для того, чтобы отправить материал на диагностику, вы должны быть зарегистрированным пользователем. Если у вас уже есть логин и пароль, то повторная регистрация не требуется.
Если вы новый пользователь, пожалуйста, пройдите процедуру регистрации.
Соматические мутации в опухоли
Мутация — любое изменение в молекуле ДНК либо структуре хромосом. Изменения, которые происходят в гаметах — половых клетках, называют герминальными, в любых других клетках организма — соматическими. Герминальные мутации передаются от родителей по наследству в виде генетических заболеваний. Соматические изменения не наследуются, а возникают в результате внешних воздействий (курения, радиоактивного излучения и других).
Доказано, что злокачественные опухоли в 90–95 % случаев возникают в результате соматических мутаций (спорадический рак). Наследственный рак, развивающийся в результате герминальных изменений, составляет 5–10 % от всех случаев заболевания.
Клеточные механизмы возникновения рака: протоонкогены и онкосупрессоры
Соматические мутации увеличивают шанс превращения здоровых клеток в раковые за счет активации онкогенов — генов, стимулирующих образование злокачественных опухолей. Онкогены образуются из обычных генов — протоонкогенов.
Деление клеток опухоли и разрастание опухолевой ткани тормозят антионкогены — гены-супрессоры. Протоонкогены и гены-супрессоры образуют систему стимуляции и подавления злокачественного процесса.
В подавляющем большинстве случаев раковые опухоли возникают из одной клетки в результате двух последовательных мутаций: первичной (герминальной) и вторичной (соматической). Для развития новообразования достаточно 3–6 таких повреждений. Вызванные ими изменения постепенно накапливаются в ДНК, вызывают неконтролируемое размножение пораженных клеток и образование атипичных тканей.
Драйверные соматические мутации и их использование для лечения злокачественных опухолей
В этиологии опухолей изменения в клетках вызывают ошибки копирования ДНК при делении — соматические драйверные мутации. В одних органах и тканях стволовые клетки делятся чаще, чем в других. В них злокачественные новообразования образуются чаще, чем в других структурах организма. По данным международного агентства по исследованию рака IARC, риск заболеть раком, а также выживаемость раковых клеток на 70–80 % зависят от интенсивности деления стволовых клеток и увеличиваются с возрастом.
Генетические маркеры опухолей (изменения в структуре белков в результате соматических драйверных мутаций) можно использовать как мишень и прицельно блокировать с помощью фармакологических препаратов. На этом принципе основан один из наиболее результативных современных методов лечения рака — таргетная терапия. Она позволяет:
Выявление драйверных соматических мутаций для диагностики злокачественных опухолей
Чем больше генетических маркеров известно, тем более адекватно подбирается лечение. Для выявления соматических мутаций при диагностике злокачественных опухолей используют следующие методики:
Целесообразность использования того или иного метода в каждом конкретном случае определяет врач.
Соматические мутации опухолей: влияние на диагностику и лечение
В процессе роста злокачественные новообразования приспосабливаются к факторам онкологического лечения — лучевой, химио- и иммунотерапии. Молекулы онкологических клеток, выжившие после того или иного лечебного этапа, нередко мутируют. Соматические мутации опухолей способствуют прогрессированию болезни и её более агрессивному (рецидивирующему и метастатическому) течению. Из-за индивидуальных различий на молекулярном уровне общеклинические стратегии лечения того или иного вида рака могут быть неэффективны для отдельных пациентов.
Чтобы максимально снизить риск рецидивов, улучшить качество жизни больных и увеличить её продолжительность, соматические мутации в опухолях в ответ на фармако- и химиотерапию необходимо учитывать. Для их выявления разработан инновационный метод исследования — молекулярное профилирование. Результаты этого вида диагностики позволяют врачу назначать наиболее оптимальное персонализированное лечение.
Генетика и онкология: главные вопросы
Александр Олегович Иванцов, доктор медицинских наук
— Александр Олегович, что такое мутация? Как возникают «поломки» в молекулах ДНК?
— Организм человека состоит из большого числа специализированных клеток, ядра которых содержат нуклеиновые кислоты: ДНК и РНК. Совокупность этих молекул содержит биологическую информацию, необходимую для построения и поддержания клеток, органов и систем органов в целом. Весь наследственный материал, заключённый в клетке, получил название – геном. У человека он представлен 23 парами хромосом (22 пары аутосом и пара половых хромосом), находящихся в ядре. ДНК является длинной полимерной молекулой, она хранит биологическую информацию в виде генетического кода, состоящего из последовательности повторяющихся блоков — нуклеотидов. Последовательность нуклеотидов позволяет «кодировать» информацию о различных типах РНК, которые необходимы для последующего биосинтеза важнейших белков. Открытие структуры ДНК в 1953 году стало поворотным моментом в развитии биологии, а исследователям Фрэнсису Крику, Джеймсу Уотсону и Морису Уилкинсу была присуждена Нобелевская премия в 1962 году. Стойкое изменение генома получило название – мутация. Эти изменения могут касаться структуры отдельных генов, хромосом и генома в целом. То есть изменение последовательности нуклеотидов приводит к нарушениям в кодировании информации – в итоге к аномалиям на уровне качества или количества соответствующих белков.
— Почему некоторые мутации приводят к развитию рака? Как устроен этот механизм? Как ученые определяют, какие именно «поломки» в ДНК приводят к развитию злокачественных опухолей?
— Чтобы ответить на этот вопрос, стоит разобраться как развивается опухоль. Она имеет автономный характер роста. Что это значит? В норме количество клеток в организме человека регулируется балансировкой двух противоположных процессов – клеточного деления и клеточной гибели. При росте опухоли прибавление клеточной массы опережает клеточную гибель. Это возможно по двум причинам – либо активируются процессы пролиферации, т.е. деления клетки, либо угнетается апоптоз, т.е. запрограммированная клеточная гибель. Автономность опухоли состоит в том, что ее клетки не способны реагировать на внешние сигналы организма, и, как следствие, она продолжает рост.
Если изменения нуклеотидной последовательности ДНК происходят в значащих фрагментах ДНК (прим. – экзонах), то они могут привести к развитию опухоли. К развитию рака приводят в основном мутации, нарушающие баланс деления и гибели клеток, то есть мутации в генах, контролирующих именно эти процессы. Мутации могут возникать случайно, например, в процессе удвоения ДНК в результате деления клетки. А могут возникать под влиянием мутагенов: например, воздействия ультрафиолетового или рентгеновского излучения, высокой температуры, некоторых химических веществ. На последний вопрос, можно ответить, что патогенность мутации можно предположить в первую очередь по функции гена, который она затрагивает, по её структурным характеристикам (насколько сильно она нарушает или изменяет работу этого гена), и подтвердить путем функциональных исследований (например, на клеточных культурах).
— Что такое онкогены?
— Онкогеном называется ген, который в норме не оказывает влияние на процессы деления и гибели клеток, а в опухоли активизируется, вследствие чего раковые клетки приобретают способность к неконтролируемому размножению. Кроме того, в настоящее время известно о роли антионкогенов. В норме они подавляют процесс деления клеток или способствуют их гибели, а в опухоли этот сдерживающий эффект подобных генов отсутствует, тем самым провоцируется рост опухолевых масс. Современная наука полагает, что для возникновения трансформированного клеточного клона необходимо как минимум пять-девять мутаций в разных онкогенах и антионкогенах.
— Эти мутации можно выявить с помощью генетического исследования?
— Да, конечно, можно. Спектр генетических повреждений в опухолях характеризуется удивительным многообразием. Например: амплификации (увеличение копийности генов), делеции, инсерции, транслокации, микромутации (точковые замены, микроделеции, микроинсерции) и так далее. Кроме того, в опухоли изменяются уровни экспрессии генов в результате аномального метилирования их промоторов.
Существует много методов, используемых для выявления мутаций в опухолевой ткани, и достаточно много ситуаций, когда это требуется. Выявление определённых мутаций иногда помогает поставить диагноз, определить лечебную тактику, прогноз и так далее. Наиболее часто для молекулярного тестирования используются технологии полимеразной цепной реакции (ПЦР) и секвенирования нового поколения (NGS, next generation sequencing). Обе технологии универсальны и используются для анализа любой генетической последовательности, а также многократно превосходят все другие технологии по своей чувствительности, специфичности и не сопряжены с риском получения «промежуточных», неинтерпретируемых результатов. Секвенирование экзома позволяет выявить все мутации в кодирующих последовательностях генома в каждой конкретной опухоли. Именно полногеномное секвенирование значительно расширяет возможности персонализированного подбора препаратов, предназначенных для специфического поражения мутированных онкобелков.
— Кому и чем могут помочь генетические исследования? Верно ли, что от генетического исследования может зависеть успех лечения? Кому стоит пройти генетическое исследование на мутации?
— Сфера медицинского применения ДНК- и РНК-тестов в современной онкологии постоянно расширяется. Сейчас это тестирование позволяет диагностировать наследственные опухолевые синдромы, выявить предиктивные мутации, осуществить анализ экспрессионных характеристик опухоли. Также совершенствуются технологии, которые позволяют уточнять диагноз опухолей с невыявленным первичным очагом, эффективно контролировать течение заболевания и изменения свойств опухоли (жидкостная биопсия), выполнять различные биологические тесты с опухолевыми клетками.
Индивидуализация лечения онкологического пациента во многих случаях напрямую зависит от результатов генетического тестирования. Эмпирический подход, сопряжённый со случайным перебором биологически активных химикатов, постепенно замещается научно-обоснованным, молекулярно-направленным поиском специфических противоопухолевых средств, направленных на активацию или инактивацию ключевых биохимических компонентов опухолевой трансформации.
Например, еще недавно клиническое деление всех первичных опухолей легкого на мелкоклеточный и немелкоклеточный рак было достаточным для определения стратегии лечения. Ситуация изменилась с открытием активирующих мутаций в гене, который кодирует рецептор эпидермального фактора роста — EGFR, сделавших этот онкогенный белок избирательной мишенью для воздействия препаратов ингибиторов EGFR. Мутации EGFR, как правило, встречаются у пациентов с аденокарциномой легкого. Тест на мутацию EGFR позволяет практически со 100%-й достоверностью отобрать тех больных, у которых гарантирован положительный результат применения гефитиниба, эрлотиниба или афатиниба.
— Может ли генетическое исследование помочь здоровому человеку предупредить рак или выявить его на ранней стадии?
— Вообще, бывают наследственные и ненаследственные опухоли. Наследственные опухолевые синдромы составляют незначительную долю от общего числа новообразований (около 1%), хотя для определённых локализаций (молочная железа, яичник, толстая кишка) их удельный вклад достигает более высоких показателей (5-20 %). Носительство наследуемой «раковой» мутации является причиной подобного заболевания. В этих случаях, в каждой клетке организма человека есть повреждение, которое передалось ему по наследству. Лица, имеющие такой генетический дефект, остаются практически здоровыми до определенного момента. В то же время они обладают фатально высоким риском возникновения опухолей (85-100%).
Генетическое исследование при подозрении на наследственный раковый синдром носит комплексный характер. Оно начинается со сбора онкологического анамнеза ‒ уделяется внимание случаям злокачественных заболеваний у кровных родственников. В результате составляются родословные, позволяющие заподозрить наследственную патологию. На заключительном этапе проводится анализ ДНК, что позволяет установить наличие в генотипе больного, а также членов его семьи, подозреваемые мутации.
— Какие виды мутаций ученые уже выявили? Существует ли для каждого вида таргетный препарат? Как именно работает таргетный препарат?
— Много разных видов мутаций при разных опухолях известны, но наибольший интерес представляют мутации в онкогенах, в частности, в рецепторных протеинкиназах, для блокировки которых разрабатываются специфические препараты. Мутации в протеинкиназах изменяют конформацию белковых молекул и, таким образом, формируют идеальное терапевтическое окно. Таргетный препарат избирательно воздействует на клетки опухоли, содержащие молекулярную мишень, и этим выгодно отличается от химиотерапии. Известно об успешном использовании ингибитора тирозинкиназы ALK – кризотиниба – у больных с ALK-транслоцированными карциномами легкого. Успешным оказалось и применение специфических ингибиторов мутированного белка BRAF – вемурафениба и дабрафениба для лечения больных меланомой. Другой пример: ген BRCA1 кодирует фермент репарации ДНК. BRCA1-дефицитные клетки демонстрируют неспособность эффективно удалять сшивки ДНК, индуцированные препаратами платины. В наследственных BRCA1-ассоциированных раках отмечается наибольшая эффективность цисплатина, т.к. в опухолевых клетках наблюдается соматическая утрата оставшегося BRCA1-аллеля, в то время как нормальные клетки носительниц мутаций BRCA1 сохраняют интактную копию данного гена. Этим обусловлено уникальное терапевтическое окно и это объясняет высокую эффективность цисплатина при лечении BRCA1-ассоциировнного рака молочной железы, яичника. Конечно, по разным причинам, не для всех мутаций есть такие препараты, но их спектр и количество неуклонно возрастает.
— Какие исследования, связанные с мутациями ДНК, сейчас проводятся в научной лаборатории молекулярной онкологии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова»?
— В настоящее время проводятся исследования в двух направлениях: диагностика наследственных раковых синдромов и индивидуализация подбора лекарственных препаратов на основе молекулярных характеристик опухоли. Тем самым повышается клиническая эффективность применения дорогостоящих лекарственных препаратов, снижается частота и тяжесть побочных эффектов, и в некоторых случаях предотвращается неблагоприятный исход заболевания.
Генетическое тестирование в онкологии
Онкологические заболевания ежегодно уносят миллионы жизней. Среди причин смерти рак занимает второе место после сердечно-сосудистых заболеваний, а по сопровождающему его страху — определённо первое. Такая ситуация сложилась из-за представления, что рак сложно диагностировать и практически невозможно предотвратить.
Однако каждый десятый случай заболеваемости раком — это проявление мутаций, заложенных в наших генах с самого рождения. Современная наука позволяет их отловить и значительно уменьшить риск возникновения заболевания.
Эксперты в области онкологии рассказывают, что такое рак, как сильно на нас влияет наследственность, кому показано генетическое тестирование в качестве меры профилактики и как оно может помочь, если рак уже обнаружен.
Илья Фоминцев. Исполнительный директор
Фонда профилактики рака «Не напрасно»
Рак — это, по сути, генетическое заболевание. Мутации, вызывающие онкологические заболевания, либо наследуются, и тогда они есть во всех клетках организма, либо появляются в какой-то ткани или конкретной клетке. Человек может унаследовать от родителей определённую мутацию в гене, который защищает от рака, или мутацию которая сама по себе может привести к раку.
Ненаследственные мутации возникают в изначально здоровых клетках. Они возникают под воздействием внешних канцерогенных факторов, например, курения или ультрафиолетового излучения.
В основном рак развивается у людей в зрелом возрасте: процесс возникновения и накопления мутаций может занимать не один десяток лет. Этот путь люди проходят гораздо быстрее, если уже при рождении они унаследовали поломку. Поэтому при опухолевых синдромах рак возникает в гораздо более молодом возрасте.
Прошлой весной вышла замечательная статья в Science — о случайных ошибках, которые возникают в ходе удвоения молекул ДНК и являются основным источником появления онкогенных мутаций. При таких видах рака, как рак простаты, их вклад может достигать 95%.
Чаще всего причиной возникновения рака являются именно ненаследственные мутации: когда никаких генетических поломок человек не унаследовал, но в течение жизни в клетках накапливаются ошибки, которые рано или поздно приводят к возникновению опухоли. Дальнейшее накопление этих поломок уже внутри опухоли может сделать её более злокачественной или привести к возникновению новых свойств.
Несмотря на то, что в большинстве случаев онкологические заболевания возникают из-за случайных мутаций, надо очень серьёзно относиться к наследственному фактору. Если человек знает об имеющихся у него унаследованных мутациях, он сможет предотвратить развитие конкретного заболевания, риск возникновения которого у него очень велик.
Влияние генов BRCA1 и BRCA1 на рак молочной железы
(источник: images.nature.com)
Есть опухоли с ярко выраженным наследственным фактором. Это, например, рак молочной железы и рак яичников. До 10% случаев заболеваемости этими видами рака связаны с мутациями в генах BRCA1 и BRCA2. Самый распространенный среди нашего мужского населения вид рака — рак лёгкого — в основной массе вызывается внешними факторами, а конкретнее — курением. Но если предположить, что внешние причины исчезли, то роль наследственности стала бы примерно такой же, как и у рака молочной железы. То есть, в относительном соотношении для рака лёгкого наследственные мутации видны довольно слабо, но в абсолютных числах это всё же вполне существенно.
Кроме того, наследственный компонент довольно значительно проявляет себя в раке желудка и поджелудочной железы, колоректальном раке, опухолях головного мозга.
Антон Тихонов
научный директор биотехнологической компании yRisk
Большая часть онкологических заболеваний возникает за счёт сочетания случайных событий на клеточном уровне и внешних факторов. Однако в 5-10% случаев предопределяющую роль в возникновении рака играет наследственность.
Представим себе, что одна из онкогенных мутаций появилась в половой клетке, которой повезло стать человеком. Каждая из примерно 40 триллионов клеток этого человека (а также его потомков) будет содержать мутацию. Следовательно, каждой клетке нужно будет накопить меньше мутаций, чтобы стать раковой, а риск заболеть определённым видом рака у носителя мутации будет существенно выше.
Повышенный риск развития рака передаётся из поколения в поколение вместе с мутацией и называется наследственным опухолевым синдромом. Опухолевые синдромы встречаются достаточно часто — у 2-4% людей, и вызывают 5-10% случаев рака.
Анджелина Джоли сделала профилактические операции, поскольку три её близких родственницы умерли от рака молочных желез и яичников (источник: fs.kinomania.ru)
Благодаря Анджелине Джоли самым известным опухолевым синдромом стал наследственный рак молочной железы и яичников, который вызывается мутациями в генах BRCA1 и BRCA2. У женщин с этим синдромом риск заболеть раком молочной железы составляет 45-87%, в то время как средняя вероятность этого заболевания гораздо ниже — 5,6%. Увеличивается вероятность развития рака и в других органах: яичниках (с 1 до 35%), поджелудочной, а у мужчин еще и предстательной железе.
Наследственные формы есть практически у любого онкологического заболевания. Известны опухолевые синдромы, которые вызывают рак желудка, кишечника, мозга, кожи, щитовидной железы, матки и другие, менее распространённые типы опухолей.
Знать о том, что у вас или и у ваших родственников есть наследственный опухолевый синдром, может быть очень полезно для того, чтобы снизить риск развития рака, диагностировать его на ранней стадии, и эффективнее лечить заболевание.
Носительство синдрома можно определить с помощью генетического теста, а на то, что вам стоит сдать тест, укажут следующие особенности семейной истории.
Если для вашей семьи характерно что-либо из вышеперечисленного, вам следует проконсультироваться у врача-генетика, который определит, есть ли медицинские показания для того, чтобы сдавать генетический тест. Носителям наследственных опухолевых синдромов следует проходить тщательный скрининг на онкологические заболевания для того, чтобы обнаружить рак на ранней стадии. А в некоторых случаях риск развития рака можно существенно снизить с помощью превентивных операций и лекарственной профилактики.
Несмотря на то, что наследственные опухолевые синдромы встречаются очень часто, западные национальные системы здравоохранения пока не ввели генетическое тестирование на носительство мутаций в широкую практику. Тесты рекомендуется сдавать лишь при наличии определённой семейной истории, указывающей на определённый синдром, и только в том случае, если известно, что тестирование может принести человеку пользу.
К сожалению, такой консервативный подход пропускает множество носителей синдромов: слишком мало людей и врачей подозревает о существовании наследственных форм рака; высокий риск заболевания далеко не всегда проявляется в семейной истории; многие пациенты не знают о заболеваниях своих родственников, даже когда есть, кого спросить.
Всё это — проявление современной медицинской этики, которая гласит, что знать человеку стоит только то, что принесет ему больше пользы, чем вреда.
Причём право судить о том, что такое польза, что такое вред, и как они соотносятся друг с другом, врачи оставляют исключительно себе. Медицинское знание — такое же вмешательство в мирскую жизнь, как таблетки и операции, и поэтому меру знания должны определять профессионалы в светлых одеждах, а то как бы чего не вышло.
Я, как и мои коллеги, считаю, что право на знание о собственном здоровье принадлежит людям, а не врачебному сообществу. Мы делаем генетический тест на наследственные опухолевые синдромы, чтобы те, кто хочет узнать о своих рисках развития рака, могли реализовать это право, и взять на себя ответственность за собственную жизнь и здоровье.
Владислав Милейко
директор Atlas Oncology Diagnostics
В процессе развития рака клетки изменяются и теряют свой первоначальный генетический «вид», унаследованный от родителей. Поэтому, чтобы использовать молекулярные особенности рака для лечения, недостаточно исследовать только наследственные мутации. Чтобы узнать слабые места опухоли, нужно провести молекулярное тестирование образцов, полученных в результате биопсии или операции.
Нестабильность генома позволяет опухоли копить генетические нарушения, которые могут быть выгодными для самой опухоли. К ним относятся мутации в онкогенах — генах, которые регулируют деление клеток. Такие мутации могут многократно повышать активность белков, делать их нечувствительными к тормозящим сигналам или вызывать повышенную выработку ферментов. Это приводит к неконтролируемому делению клеток, а впоследствии и к метастазированию.
Что такое таргетная терапия
Некоторые мутации имеют известные эффекты: мы знаем, как именно они меняют структуру белков. Это даёт возможность разработать лекарственные молекулы, которые будут действовать только на опухолевые клетки, и при этом не будут уничтожать нормальные клетки организма. Такие препараты называют таргетными. Чтобы современная таргетная терапия работала, нужно до назначения лечения знать, какие мутации есть в опухоли.
Эти мутации могут различаться даже в пределах одного типа рака (нозологии) у разных пациентов, и даже в опухоли одного пациента. Поэтому для некоторых лекарств молекулярно-генетическое тестирование рекомендовано в инструкции к препарату.
Определение молекулярных изменений опухоли (молекулярное профилирование) — важное звено в цепочке принятия клинических решений, а его значимость будет только расти со временем.
На сегодняшний день в мире проводится более 30 000 исследований противоопухолевой терапии. По разным данным, до половины из них используют молекулярные биомаркеры для включения больных в исследование или для наблюдения в ходе лечения.
Но что даст пациенту молекулярное профилирование? Где его место в клинической практике сегодня? Хотя для ряда лекарств тестирование является обязательным, это всего лишь «надводная часть айсберга» современных возможностей молекулярного тестирования. Результаты исследований подтверждают влияние различных мутаций на эффективность лекарств, а некоторые из них можно встретить в рекомендациях международных клинических сообществ.
Однако известно ещё не менее 50 дополнительных генов и биомаркеров, анализ которых может быть полезным в выборе лекарственной терапии (Chakravarty et al., JCO PO 2017). Их определение требует использования современных методов генетического анализа, таких как высокопроизводительное секвенирование (NGS). Секвенирование позволяет обнаружить не только распространенные мутации, но «прочитать» полную последовательность клинически значимых генов. Это позволяет выявить все возможные генетические изменения.
На этапе анализа результатов используются специальные биоинформатические методы, которые помогают выявить отклонения от нормального генома даже если важное изменение встречается в небольшом проценте клеток. Интерпретация полученного результата должна опираться на принципы доказательной медицины, так как не всегда ожидаемый биологический эффект подтверждается в клинических исследованиях.
Высокопроизводительное секвенирование позволяет анализировать огромные объёмы данных
(источник: biology.reachingfordreams.com)
Из-за сложности процесса проведения исследований и интерпретации результатов молекулярное профилирование пока не стало «золотым стандартом» в клинической онкологии. Однако есть ситуации, в которых этот анализ может существенно повлиять на выбор лечения:
Исчерпаны возможности стандартной терапии
К сожалению, даже на фоне правильно подобранного лечения заболевание может прогрессировать, и не всегда есть выбор альтернативной терапии в рамках стандартов для данного онкологического заболевания. В этом случае молекулярное профилирование может выявить «мишени» для экспериментальной терапии, в том числе в рамках клинических исследований (например TAPUR).
Спектр потенциально значимых мутаций широк
Некоторые виды рака, например, немелкоклеточный рак лёгкого или меланома, известны множеством генетических изменений, многие из которых могут быть мишенями для таргетной терапии. В таком случае молекулярное профилирование может не только расширить выбор возможных вариантов лечения, но и помочь расставить приоритеты при выборе препаратов.
Редкие виды опухолей или опухоли с изначально плохим прогнозом
Молекулярное исследование в таких случаях помогает на начальном этапе определить более полный спектр возможных вариантов лечения.
Молекулярное профилирование и персонализация лечения требуют сотрудничества специалистов из нескольких областей: молекулярной биологии, биоинформатики и клинической онкологии. Поэтому такое исследование, как правило, стоит дороже обычных лабораторных тестов, а его ценность в каждом конкретном случае может определить только специалист.
Оригинал статьи опубликован на сайте Newtonew.